
Antecedentes

En los primeros enfrentamientos, las tropas imperiales, en clara inferioridad numérica, apenas logran mantenerse, pero tras diversas victorias militares y la conquista de Milán las tropas imperiales se hicieron con el control del norte de Italia. El ejército del emperador derrotó al ejército francés en Italia, pero los fondos no estaban disponibles para pagar a los soldados.
Los 34.000 soldados imperiales se amotinaron y forzaron a su comandante, Carlos III, duque de Borbón y Condestable de Francia, a dirigirlos hacia Roma. Aparte de unos 10.000 españoles a las órdenes del duque, el ejército incluía unos 10.000 lansquenetes al mando de Jorge de Frundsberg, infantería italiana comandada por Fabrizio Maramaldo, Sciarra Colonna y Luis Gonzaga, y caballería dirigida por Ferdinando Gonzaga y Filiberto, príncipe de Orange.

El saqueo
Las tropas que defendían Roma no eran numerosas y estaban compuestas por 5.000 milicianos dirigidos por Renzo da Ceri y por la Guardia Suiza. Las fortificaciones de la ciudad incluían murallas imponentes y poseían una buena artillería, de la que el ejército imperial carecía. El duque Carlos necesitaba conquistar la ciudad deprisa, para evitar el riesgo de verse atrapado entre la ciudad asediada y el ejército de la Liga.
El 6 de mayo el ejército imperial atacó las murallas en el Janículo y la Colina Vaticana. El duque Carlos fue mortalmente herido en el asalto, según la leyenda por un tiro del artista italiano Benvenuto Cellini. La muerte de la última autoridad de mando respetada entre el ejército causó que en los soldados desapareciera la moderación, provocando la conquista de las murallas de Roma ese mismo día.
Una de las horas más notables de la Guardia Suiza ocurrió en estos momentos. Casi toda la Guardia fue masacrada por las tropas imperiales en las escalinatas de la Basílica de San Pedro.
De 189 guardias de servicio sólo 42 sobrevivieron, pero su valentía aseguró que Clemente VII escapara a salvo, a través del Passetto, un corredor secreto que todavía une la Ciudad del Vaticano al Castillo Sant'Angelo.
Después de la ejecución de unos mil defensores, el pillaje comenzó. Iglesias y monasterios (menos las iglesias nacionales españolas), pero también palacios de prelados y cardenales, fueron destruidos y despojados de todo objeto precioso. Incluso los cardenales pro-imperiales tuvieron que pagar para proteger sus riquezas de los despiadados soldados.

Sin embargo, Colonna fue conmovido por las condiciones lastimosas de la ciudad y hospedó en su palacio a varios ciudadanos romanos. Después de tres días de estragos, Filiberto ordenó que el saqueo cesara, pero pocos soldados obedecieron. Mientras tanto, Clemente continuaba detenido en Castillo Sant'Angelo.
Francesco Maria della Rovere y Michele Antonio de Saluzzo llegaron con algunas tropas el 1 de junio a Monterosi, al norte de la ciudad. Su conducta —probablemente muy prudente— les impidió obtener una fácil victoria contra los ahora totalmente indisciplinados hispanos.

Al mismo tiempo Venecia se aprovechó de su situación para tomar Cervia y Rávena, mientras Sigismondo Malatesta regresaba de Rímini.
Repercusiones
Carlos I estuvo grandemente disgustado —al menos en apariencia—, llegando a presentar disculpas formales ante el derrotado papa —de hecho se vistió de luto por un buen tiempo en recuerdo de las víctimas.
Clemente VII pasó el resto de su vida intentando evitar conflictos con Carlos V, sin tomar decisiones que pudieran disgustarle (por ejemplo, le negó a Enrique VIII de Inglaterra una nulidad matrimonial porque Catalina de Aragón era la tía de Carlos.

Durante el Saco de Roma, los saqueadores españoles, alemanes e italianos robaron parte de las obras de arte que se hallaban en el propio Vaticano, provocando cuantiosas pérdidas en el arte y en la economía vaticanos.
En conmemoración del saqueo y de la valentía de la Guardia, los nuevos reclutas de la Guardia Suiza prestan juramento el 6 de mayo de cada año.
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